山上宏氏（国立循環器病研究センター脳神経内科）

脳梗塞急性期における新規経口抗凝固薬のエビデンスはまだ構築されていないが，梗塞巣が小さく，出血リスクが低い場合には早期開始が有用と考えられる——ここでは，第38回日本脳卒中学会総会（3月21〜23日，グランドプリンスホテル新高輪）で21日に行われた合同シンポジウム1「脳梗塞急性期治療の進化　内科的治療VS血管内治療VS脳外科手術」での山上宏氏（国立循環器病研究センター脳神経内科）の発表内容を紹介する。

●脳梗塞急性期における抗血小板療法

現在，脳梗塞急性期における抗血栓療法としては，発症48時間以内のアスピリン投与のみが確立された治療法となっている。米国心臓協会（AHA）/米国脳卒中協会（ASA）急性期脳梗塞治療ガイドライン2013¹⁾では，脳梗塞急性期における抗血小板療法として，アスピリン（初期用量325mg）を脳梗塞発症から24〜48時間以内に投与することを推奨しているが（クラスI，エビデンスレベルA），クロピドグレルの有用性は確立されていないとしている（クラスIIb，エビデンスレベルC）。なお，アスピリンの急性期の有用性については，CASTやISTで脳梗塞再発/悪化，死亡を有意に低下させたという結果にもとづくが²⁾，絶対リスクの低下自体は小さい。

近年，脳梗塞急性期における抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）をアスピリン単独療法と比較した試験がいくつか実施されており，急性期におけるDAPTの有用性が期待されている。症状発現から24時間以内の一過性脳虚血発作（TIA）/脳卒中の患者（National Institute of Health stroke scale：NIHSS≦3）を対象としたFASTER³⁾，およびNIHSS≦20の患者を対象としたEARLY⁴⁾では，いずれも90日間の転帰の比較検討が行われ，統合解析⁴⁾ではDAPT群で発症後早期の脳梗塞再発が抑制された。

また，頸動脈狭窄や頭蓋内動脈高度狭窄を有するTIA患者では，とくに脳卒中発症リスクが高いことが知られているが，50％以上の内頸動脈あるいは頭蓋内動脈の高度狭窄を有する患者においてTIA/脳卒中急性期のアスピリン単独療法とDAPT（アスピリン＋クロピドグレル）を比較したCARESS⁵⁾とCLAIR試験⁶⁾の統合解析⁶⁾では，DAPT群で有意に脳梗塞の再発が抑制された。

さらに，急性期脳梗塞/TIA患者を対象としたこれらの試験のメタ解析⁷⁾では，急性期におけるDAPTは単剤療法にくらべて脳梗塞/TIAの再発を33％低下させた。しかしその一方で，出血リスクを2倍程度上昇させる傾向が認められた。現在，日本でも，脳梗塞急性期におけるDAPTの有用性に関する比較研究が進行中である。

●脳梗塞急性期における抗凝固療法

日本の脳卒中治療ガイドライン2009⁸⁾では，発症48時間以内で病変最大径が1.5cmを超える脳梗塞（心原性脳塞栓症を除く）には選択的トロンビン阻害薬アルガトロバンを推奨し（グレードB），発症48時間以内の脳梗塞では，ヘパリンの使用を考慮してもよいが，十分な科学的根拠はないとしている（グレードC1）。一方，AHA/ASA急性期脳梗塞治療ガイドライン2013¹⁾では，脳梗塞急性期の抗凝固療法は奨められないとし（クラスIII，エビデンスレベルA），さらにアルガトロバンその他の抗トロンビン薬の有効性は確立されていないとしている（クラスIII，エビデンスレベルB）。日本のガイドラインとは大きく異なっている。

脳梗塞急性期における抗凝固療法の有用性を検討した試験のメタ解析⁹⁾では，抗凝固療法では全死亡は減少せず，脳梗塞再発は抑制するが頭蓋内出血が増加するため，効果は相殺されるという結果であった。心原性脳塞栓症についても，急性期の患者を対象に，発症14日以内の脳心血管イベント発症について低分子量ヘパリンとアスピリンを比較したHAEST¹⁰⁾で，脳梗塞再発や頭蓋内出血には群間差はなかったが，頭蓋外出血は低分子量ヘパリン群で増加した。急性期心原性脳塞栓症患者における抗凝固療法についてのメタ解析¹¹⁾の結果からも，抗凝固療法はプラセボもしくはアスピリンにくらべ，脳梗塞再発率を低下させたものの，出血性脳卒中を有意に増加させたことが示されている。したがって，現時点において急性期における抗凝固療法を支持するエビデンスは得られていない。

●脳梗塞急性期における新規経口抗凝固薬の有用性

とはいえ，心原性脳塞栓症急性期は，再発リスクも高く，この時期における抗凝固療法は，再発率の低下が期待される。これまで，経口抗凝固薬としてワルファリンが用いられてきたが，脳梗塞急性期においては投与してから効果が安定するまでに時間を要するのが問題とされてきた。実際，自験例であるが，他院で頭部MRI/MRAにて脳梗塞を指摘され，一過性の心房細動の既往によりワルファリンの内服を開始したが，十分な効果が得られるまでに時間を要し，その間に内頸動脈が完全に閉塞，広範な脳梗塞をきたして救急搬送された症例などを経験している。

近年相次いで発売された新規経口抗凝固薬は，効果発現がすみやかであり，頭蓋内出血のリスクもワルファリンより少ないことから，心原性脳塞栓症急性期における有用性が期待されている。しかし，いずれの新規経口抗凝固薬も臨床試験では急性期脳梗塞患者が除外されたため，急性期のエビデンスは得られていない。現在，日本では非弁膜症性心房細動を有する急性期脳梗塞/TIA患者の抗凝固療法を検討する前向き観察研究SAMURAI-NVAFが実施されており，これらの課題への解決に向け研究が進められている。

2013年1月時点の394例の検討では，患者背景が異なることから，解釈には注意を要するものの，新規経口抗凝固薬投与例ではワルファリン投与例より入院日数が短縮される傾向がみられている。急性期ヘパリン橋渡し療法が行われた場合では，ヘパリン投与日数の短縮とともに，入院日数（中央値）もワルファリンに比べ新規経口抗凝固薬で短縮をみとめた（26日 vs. 15日）。一方，ヘパリン投与が行われなかった場合は，いずれも発症後2日（中央値）の時点より抗凝固療法が開始されたが，新規抗凝固薬で同様に入院日数の短縮を認めている（21日 vs. 15日）。入院時のイベント（虚血性/出血性）にも大きな差異を認めていない。

日本の急性期脳梗塞治療は，この10年間に目覚ましい進化を遂げたが，最後に，その進化の象徴ともいえる印象的な症例を経験したので，提示する。

患者：73歳，女性，既往歴なし。
現病歴：右内頸動脈閉塞。Japan Coma Scale 1-2，左不全片麻痺，左半身感覚低下，構音障害，NIHSS 13。
救急搬送後tPAを開始したが，NIHSS 15と改善を認めなかったことから，引き続き血管内治療を行った。発症から218分後に再開通が得られ，第2病日ではNIHSS 1に改善した。クレアチニンクリアランスは45.4mL/分で，嚥下障害がなかったため第2病日よりリバーロキサバン10mg/日の投与を開始。後遺障害もなく，わずか第14病日で自宅退院となった。

血栓溶解療法，血管内治療，そして新規経口抗凝固薬の登場により，日本の脳梗塞急性期治療は急速な進化を迎え，その結果，患者の機能予後改善に寄与したという重要な症例ではないかと考える。

●まとめ

非心原性脳梗塞急性期の抗血小板療法でエビデンスが確立されているのはアスピリンのみであるが，急性期におけるDAPTのエビデンスが集積されつつある。とくに頸動脈や頭蓋内主幹動脈狭窄をともなう症例において有用性が高いと考えられる。

心原性脳塞栓症急性期の抗凝固療法では，ヘパリンのネットクリニカルベネフィットは否定されている。新規経口抗凝固薬の脳梗塞急性期におけるエビデンスはまだ構築されていないが，梗塞巣が小さく，出血リスクが低い場合には新規経口抗凝固薬の早期開始が有用と考えられる。