Jennifer Frontera氏

●頭蓋内出血のリスク

1. 初発頭蓋内出血のリスク

頭蓋内出血は脳内出血，くも膜下出血，硬膜下血腫に大別される。それぞれの発現率（/100,000人・年）はおよそ30，15，40，死亡率は脳内出血およびくも膜下出血で約50％，硬膜下血腫では約10％とされている¹⁾。リスク因子は病型により異なり，脳内出血では高齢や人種（アジア人/黒人），くも膜下出血は外傷や動脈瘤，硬膜下血腫は外傷や高齢などがあげられる。

2. 頭蓋内出血再発のリスク

脳内出血の再発率は初発部位に依存する。脳葉出血では3年間で20％であり，アスピリン服用で約3倍，ワルファリン服用で約6倍に上昇すると報告されている²⁾。非脳葉出血では3年間の再発率は7％で，アスピリンまたはワルファリンによるリスク上昇は認められなかった。くも膜下出血では10年間の再発率は0.1～3％とされているが^3～5)，新規の動脈瘤形成，くも膜下出血既往，喫煙などがある場合は再発リスクが上昇する。硬膜下血腫の再発は，急性外傷性硬膜下血腫ではほとんど起こらず，慢性または混合型硬膜下血腫では，最初の3～6ヵ月間で5～30％とされている^6～8)。

●治療による頭蓋内出血リスク

1. ワルファリンによる頭蓋内出血リスク

ワルファリンはプロトロンビン時間国際標準比（PT-INR）によっては，出血リスクを2～5倍に上昇させる。ワルファリン服用中の頭蓋内出血は重症になりやすく，ビタミンK拮抗薬（VKA）関連脳実質内出血では，PT-INR＞1.3の場合，入院後4時間以内の血腫拡大リスクは2倍であった⁹⁾。アスピリンも同様に頭蓋内出血リスクを上昇させるが¹⁰⁾，アスピリン＋ワルファリン併用ではワルファリン単独より，頭蓋内出血リスクは2倍になるため^{11, 12)}，併用する際は慎重に適応を検討する必要がある。

2. DOACによる頭蓋内出血リスク

直接作用型経口抗凝固薬（DOAC）の頭蓋内出血発現率は，心房細動患者が対象の第III相試験において，いずれもワルファリンの半数程度であった^13～16)。ワルファリンを投与できない心房細動患者を対象に，アピキサバンとアスピリンを比較した試験では，頭蓋内出血リスクは同程度であったと報告されている¹⁷⁾。また，PCIを施行した心房細動患者における検討では，ダビガトラン＋P2Y₁₂阻害薬併用は，ワルファリン＋P2Y₁₂阻害薬＋アスピリン併用よりも，頭蓋内出血発現率は低下または低下傾向，有効性については非劣性が示された¹⁸⁾。3剤併用については，発症後間もない急性冠症候群（ACS）患者の二次予防において，リバーロキサバン＋抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）はDAPTにくらべ，有効性イベントのリスクは低下したものの，頭蓋内出血リスクの上昇が認められている¹⁹⁾。

3. DAPTと頭蓋内出血リスク

DAPTの頭蓋内出血リスクはどうか。心房細動患者6,706例を対象としたACTIVE W²⁰⁾では，ワルファリン単独はDAPTにくらべ，有効性および安全性ともに優れていた。VKAが投与できない心房細動患者7,554例を対象としたACTIVE A²¹⁾ではDAPTはアスピリン単独にくらべ，有効性は優れていたが頭蓋内出血が増加した。

4. 転倒と頭蓋内出血リスク

抗血栓療法を行う際は，転倒リスクにも留意する必要がある。転倒リスクが高い心房細動患者1,245例における頭蓋内出血発現率は2.8％/年で，転倒リスクの低い心房細動患者18,261例の1.1％/年にくらべ高く，同時に脳梗塞発症率も高かった²²⁾。またワルファリンは，転倒リスクが高いCHADS₂スコア2点以上の患者において，死亡，脳卒中，心筋梗塞，出血の複合リスクを抑制した。転倒リスクが高い心房細動患者では頭蓋内出血リスクが高くなるが，経口抗凝固薬（OAC）投与に慎重になりすぎてはならない。

●リスク/ベネフィットのストラテジーの個別化

個々の患者に対し，リスク/ベネフィットを個別化することが重要である。HAS-BLEDスコア3点以上は出血リスクが高いとされるが，全体的な傾向として，HAS-BLEDスコアが高い患者はCHA₂DS₂-VAScスコアも高い。OAC＋アスピリン併用はOAC単独やアスピリン単独よりも頭蓋内出血リスクが上昇するため，適応を慎重に考慮しなければならない。静脈血栓塞栓症（VTE）および大出血を予測するIMPROVEスコア（7点以上が出血高リスク）^{23, 24)}も有用である。

●頭蓋内出血発現後のOAC再開

頭蓋内出血発現後のOAC再開にあたっては，血栓塞栓症リスクと頭蓋内出血再発リスクの両方を検討することが肝要である²⁵⁾。両方低い場合はOACを投与しないか，適応により2～4週後から再開する。心房細動患者に対しては，VKAよりDOACのほうがよい選択肢である。血栓塞栓症リスクが低く，頭蓋内出血再発リスクが高い場合は，抗凝固療法を行わないか，下大静脈フィルターなどOAC以外の治療法，または4週後にOACを再開する。血栓塞栓症リスクが高く，出血リスクは低い場合は，1～2週中にOACを再開する。両方高い場合は，4週後にOACを再開する。これらの再開時期は，頭蓋内出血後のOAC再開について検討した試験における再開時期の中央値である。

2017年に発表された後ろ向きコホート研究²⁶⁾のメタアナリシスでは，頭蓋内出血を発現した患者2,044例の約40％がOAC（ほとんどがVKA）を再開しており，再開時期の中央値は10～39日後であった。OACにより血栓塞栓症は抑制されたが，頭蓋内出血はOAC再開あり・なし間で有意差はなかった。この結果より，重症例を除く大部分の患者でOACを再開すべきであると考えられる。

●まとめ

抗血栓療法は頭蓋内出血の発現率を上昇させる。特にワルファリンにアスピリンを追加する場合は，慎重に投与することが必要である。心房細動またはVTE患者に対しては， DOACはVKAより出血リスクが低く，有効性は同様であるためよい代替薬となり得る。またVKA投与不可の心房細動患者に対しても，DAPTよりDOACが有用である。個々の患者のリスク・ベネフィットにもとづいた治療選択が重要である。

M. Edip Gurol氏

●はじめに

心房細動患者の脳卒中予防において，さまざまな理由から必ずしも適切な抗凝固療法が行われているとはいえない。NCDR PINNACLE研究では， OACが必要とされるCHADS₂スコアまたはCHA₂DS₂-VAScスコア2点以上の患者のうち，半数程度にしかOACが投与されていなかった²⁷⁾。その理由として，頭蓋内出血への懸念があげられる。ここでは，頭蓋内出血のリスクが高い心房細動患者において，適切な抗凝固療法とは何か考えたい。

●頭蓋内出血のリスク因子と評価

米国では，NVAF患者において非外傷性脳実質内出血は年間約4,000例，慢性/自然発症硬膜下血腫は年間約5,000例発現する。また，脳MRI上の無症候性脳微小出血は100万例ほど検出される。これらの頭蓋内出血リスクが高い患者をどう評価し，リスクを層別化するかが重要な課題である。

高血圧性深部脳実質内出血はもっとも多い小血管疾患関連出血であり，年間再発率は2％である。次に多いのは脳アミロイド血管症である。脳アミロイド血管症は，高齢患者において脳出血超高リスクの原因となる小血管疾患のプロトタイプとして知られ，OAC関連脳内出血の主因となる。脳アミロイド血管症関連脳葉脳実質内出血患者における再発率は約9％/年と報告されている²⁸⁾。さらに，脳表ヘモジデリン沈着症がある場合はリスクが上昇する。また同研究では，ワルファリンの使用ならびに高齢は脳実質内出血再発の独立予測因子であった。

一方で，脳微小出血はワルファリン関連脳内出血のリスク因子である²⁹⁾。ワルファリン関連脳内出血既往患者の80％に微小出血が認められ，脳内出血の既往のないワルファリン服用患者（23％）よりも多かった。DOACも同様と考えられ，微小出血を有する患者に対して長期間OACを投与する際は，注意が必要である。

●頭蓋内出血高リスクの心房細動患者に対する経口抗凝固療法

RCTの結果をみると，頭蓋内出血既往のない心房細動患者であっても，長期にわたるOACの投与は頭蓋内出血リスクを上昇させる。OAC関連頭蓋内出血は，非OAC関連頭蓋内出血にくらべ死亡率が高い。DOACはワルファリンにくらべ，心房細動患者を対象とした第Ⅲ相試験において頭蓋内出血リスクを低減させたが，頭蓋内出血による死亡率は35～48％で同程度であった^13～16)。また，第Ⅲ相試験では，頭蓋内出血既往患者を除外したため，それらの患者に対するDOACの安全性に関するデータは不十分である。

頭蓋内出血リスクの高いNVAF患者に対するOACの投与について，確立された方法はない。個々の患者の血栓塞栓症リスクと頭蓋内出血リスクの両方を勘案し，OACが投与できるか，左心耳閉鎖術のような長期間OACに代わる手段はないか検討し，個々の患者やその家族と誠実かつ包括的に治療方針を決定することが重要である。

Christian T. Ruff氏

●出血高リスク患者に対するOAC

もし，転倒後外傷性頭蓋内出血の既往を有するCHA₂DS₂-VAScスコア2点，HAS-BLEDスコア5点の患者に直面した場合，どのような治療選択をするか。脳卒中リスクが出血リスクを上回ると考えOACを処方するか，出血リスクを最小限にし，いくらかの効果を期待しアスピリンを処方するか，あるいは出血リスクが脳卒中リスクを上回ると考え，抗血栓薬を処方しないか。外傷性硬膜下血腫による出血再発リスクは低いとされているものの，この場合OACを投与されないことが一般的であろう。しかし，心房細動患者において優先されるべきは脳卒中予防である。この半世紀ほど，脳卒中予防にはワルファリンが用いられてきた。しかし，ワルファリンは治療域が狭く，PT-INRが3を超えると頭蓋内出血リスクが顕著に上昇する^{30, 31)}。そのため，ワルファリンに代わる薬剤が待ち望まれていた。

現在，DOACはワルファリンより頭蓋内出血リスクが低いことが注目されている。DOACはワルファリンと同程度の有効性を有しているため，DOACの真のベネフィットは頭蓋内出血リスクの低さであるともいえる³²⁾。

さらに，各DOACの試験ではワルファリンにくらべ，死亡率も約10％の低下がみられている。DOACは凝固カスケードにおける作用点がワルファリンより少ない。実際に，344例と小規模の観察研究であるが，DOAC関連脳内出血は，ワルファリン関連脳内出血より出血量が少なかったとの報告がある³³⁾。致死性出血の発現率や重症度の低減は，生存率改善に結びつく。ただし，DOACであってもひとたび頭蓋内出血が発現すれば死亡リスクが顕著に上昇することを忘れてはならない。

頭蓋内出血発現後のOAC再開については，十分に議論されているとはいえない。ESCのプラクティカルガイド³⁴⁾では，出血低リスクであれば4～8週後に再開することが推奨されているものの，患者の層別化については記述がない。左心耳閉鎖術についてもデータがなく，現時点では不明である。

それでは，どのように層別化したらよいか。CHA₂DS₂-VAScスコアは，梗塞リスク，出血リスクの両方を予測でき，同スコア6点以上であれば頭蓋内出血既往患者であってもワルファリンの正味のベネフィットが得られる。一方，DOACの頭蓋内出血発現率はワルファリンの約半分である。つまり，同スコア2～3点，すなわち，OACを考慮するとされる患者層で正味のベネフィットが得られるものと推測される³⁵⁾。適切な休止期間を設けた後，ほとんどすべての患者でDOACを再開することが合理的，もしくは少なくとも考慮に値すると考えられる。

●中和剤の開発

現在，ダビガトランの中和剤としてイダルシズマブ³⁶⁾が承認されている。第Xa因子阻害薬の特異的中和剤andexanet-alfa³⁷⁾は米国では2018年第1四半期に承認される見通しであり，さらに，全DOACに対する中和剤ciraparantagも開発が進んでいる。イダルシズマブ，andexanet-alfa とも対象疾患には頭蓋内出血が含まれており，迅速な中和が可能であった。注目すべきは，両試験とも，これまでより30日後の頭蓋内出血による致死率が大きく低下したことである。

●まとめ

心房細動患者における脳卒中発症抑制について，DOACのワルファリンに対する大きな利点は頭蓋内出血リスクの低減であり，これは死亡率の改善につながる。ひとたび頭蓋内出血が発現すれば，中和剤がない場合は50％が死亡するとされるが，中和剤の登場によりDOAC関連頭蓋内出血の予後は劇的に改善されるであろう。

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