奥村謙氏

現行のガイドラインでは高齢～超高齢者に対し，エビデンスにもとづいた推奨は困難であるが，エビデンスを積み重ねることで“knowledge gap”を埋める努力が求められる－3月24日，第82回日本循環器学会学術集会にて，奥村謙氏（済生会熊本病院不整脈先端治療部門最高技術顧問）が発表した。

●心血管疾患の治療における“knowledge gap”

心血管疾患の多くは加齢に伴い発症率・罹患率が上昇し，病態は重症化，予後不良となる。これに対し，ガイドラインの根拠となる大規模臨床試験の対象患者には，75歳以上の高齢者はほとんど含まれず，複数の併存疾患を有する症例は試験から除外されているのが現状である。そのため現行のガイドラインでは，日常診療で遭遇するさまざまな問題を抱える高齢患者に対し，エビデンスにもとづく推奨を提供することができない。こうした“knowledge gap”について，米国心臓協会（AHA）/米国心臓病学会（ACC）/米国老年病学会（AGS）は2016年に「Knowledge Gaps in Cardiovascular Care of the Older Adult Population」と題した共同ステートメントを発表し¹⁾，重要な検討課題に位置付けている。

●After Eighty Studyが示した新たな知見

わが国の非ST上昇型急性冠症候群（NSTE-ACS）の診療に関するガイドラインでは，高リスクのNSTE-ACS患者に対し，早期の侵襲的治療が推奨されている²⁾。しかし，本推奨の根拠となった試験，たとえばFRISC-II，RITA-3，ICTUS試験の対象患者をみると，平均年齢はいずれも60歳代前半で，75歳以上の患者は12.5～18.8％と限られていた³⁾。さらにFRISC-IIでは，重篤な症例あるいは75歳超は除外対象であった⁴⁾。

このように，高齢者については多くの臨床試験で十分に検討されてこなかった。この問題に取り組んだのがAfter Eighty Studyである⁵⁾。80歳以上のNSTE-ACS患者を対象に，侵襲的治療と保存的治療とを比較するランダム化比較試験（RCT）が行われた。その結果，侵襲的治療は保存的治療にくらべ心血管イベントの発症を有意に抑制したが，死亡率に関しては両群間に差異はみられなかった。加えて，侵襲的治療による心血管イベント抑制効果は，年齢上昇とともにその優位性は減弱し，90歳以上ではむしろ逆転した。なお，同試験では，4,187例の対象候補例のうち，選択基準に合致した患者は23％，実際にランダム化されたのはわずか11％であった。この数値は，高齢者を対象にした臨床試験の実施がいかに難しいかを物語るものであるが，高齢者に対する重要な知見を提示した試験である。

●心房細動治療に存在する“knowledge gap”

心房細動（AF）患者の血栓塞栓症リスクについては，CHADS₂スコアあるいはCHA₂DS₂-VAScスコア，出血リスクについてはHAS-BLEDスコアを用いた評価がなされている。高齢者ではそれらの構成要素に加え，高齢者を取り巻く諸問題を考慮する必要がある。たとえば，高齢者ではしばしば低体重がみられる。Fushimi AF Registryでは，50kg以下の低体重例では脳卒中/全身性塞栓症の発症率が高いことが示されている⁶⁾。そのほかにも腎機能低下⁷⁾，フレイル⁸⁾，ポリファーマシー⁹⁾など，高齢者の多くに共通する問題が血栓塞栓症あるいは出血に関連することが明らかになっている。

Fushimi AF Registryのデータを参照すると，実臨床においてAF患者がもっとも多い年代は70歳代で，次に80歳代，60歳代，90歳代以上と続く¹⁰⁾。しかし，DOACの4つの第III相試験（RE-LY¹¹⁾，J-ROCKET-AF¹²⁾，ARISTOTLE¹³⁾，ENGAGE AF-TIMI48¹⁴⁾）の対象患者のうち，80歳以上の割合は13～18％と低く，実臨床の年齢分布とは異なっている。わが国のAF治療においても“knowledge gap”が存在しているのが実状である。

“knowledge gap”を埋めるために，まずは質の高い登録研究を実施し，患者の実態を把握することが重要であり，わが国でもいくつかの研究が行われている^{15, 16)}。　

高齢者を対象にした臨床試験の実施は容易ではないが，エビデンスを積み重ねることで，“knowledge gap”を埋める努力が求められている。

文献

• Rich MW, et al. Knowledge Gaps in Cardiovascular Care of the Older Adult Population: A Scientific Statement From the American Heart Association, American College of Cardiology, and American Geriatrics Society. J Am Coll Cardiol 2016; 67: 2419-40.
• 非ST上昇型急性冠症候群の診療に関するガ イドライン（2012年改訂版）www.j-circ.or.jp/guideline/pdf/JCS2012_kimura_h.pdf
• Fox KA, et al. Long-term outcome of a routine versus selective invasive strategy in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndrome a meta-analysis of individual patient data. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 2435-45.
• Fragmin and fast revascularization during instability in coronary artery disease (FRISC II) investigators: Invasive compared with non-invasive treatment in unstable coronary-artery disease; FRISC II prospective randomised multicentre study. Lancet 1999; 354: 708-15.
• Tegn N, et al. Invasive versus conservative strategy in patients aged 80 years or older with non-ST-elevation myocardial infarction or unstable angina pectoris (After Eighty study): an open-label randomised controlled trial. Lancet 2016; 387: 1057-65.
• Hamatani Y, et al. Circ J. Low Body Weight Is Associated With the Incidence of Stroke in Atrial Fibrillation Patients - Insight From the Fushimi AF Registry. Circ J 2015; 79: 1009-17.
• Kodani E, et al. Impact of creatinine clearance on outcomes in patients with non-valvular atrial fibrillation: a subanalysis of the J-RHYTHM Registry. Eur Heart J Qual Care Clin Outcomes 2018; 4: 59-68.
• Steffel J, et al. Edoxaban Versus Warfarin in Atrial Fibrillation Patients at Risk of Falling: ENGAGE AF-TIMI 48 Analysis. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 1169-78.
• Piccini JP, et al. Polypharmacy and the Efficacy and Safety of Rivaroxaban Versus Warfarin in the Prevention of Stroke in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation. Circulation 2016; 133: 352-60.
• Akao M, et al. Current status of clinical background of patients with atrial fibrillation in a community-based survey: the Fushimi AF Registry. J Cardiol 2013; 61: 260-6.
• Connolly SJ, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-51.
• Hori M, et al. Rivaroxaban vs. Warfarin in Japanese Patients With Atrial Fibrillation. Circ J 2012; 76: 2104-11.
• Granger CB, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365: 981-92.
• Giugliano RP, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med 2013; 369: 2093-104.
• Akao M, et al. prospective cohort study to investigate the efficacy and safety of apixaban in Japanese elderly patients. J Cardiol 2016; 68: 554-8.
• Okumura K, et al. Edoxaban for the management of elderly Japanese patients with atrial fibrillation ineligible for standard oral anticoagulant therapies: Rationale and design of the ELDERCARE-AF study. Am Heart J 2017; 194: 99-106.