豊田一則氏（国立循環器病研究センター）

抗血栓療法中の患者が頭蓋内出血で救急搬送されてきた場合，どのように対処すべきか。第37回日本脳卒中学会総会（2012年4月26〜28日）では「ザ・ディベート」と題した討論が4月26日に行われた。ここではその中から，内科治療についての内容を紹介する。

1. 基調講演
2. 症例提示
4. 討論2（早期再開不支持の立場から）
5. 総合討論

頭蓋内出血発症後，どのように治療を行い，抗凝固療法をいつ再開するか。 豊田一則氏（国立循環器病研究センター）は，プロトロンビン複合体（乾燥ヒト血液凝固第IX因子複合体：PCC）を用いて抗凝固効果の是正を行い，3日以内に抗凝固療法を再開するという立場から講演を行った。

●本症例の特徴
豊田氏はまず，透析中の頭蓋内出血であることから，未分画へパリンを用いていたと考えられると指摘した。本症例は末期腎不全，心不全を有し，体液量増加には懸念がある。また，ワルファリンの適応病態は深部静脈血栓症予防であり，心房細動はないこと，下肢浮腫，関節リウマチを有すること，今回の出血により高度の麻痺が発生し，さらに意識障害が長引いていることから静脈血栓塞栓症が起こりやすい状態と考えられる。APTTは37.1秒と通常より延長しているが，これがワルファリン，ヘパリンのどちらの影響によるのかは不明である。

●頭蓋内出血に対する治療方針
まず集中治療を行うかどうかだが，本症例は52歳と比較的若く，家族の心情も考慮し，行うこととする。未分画ヘパリンの影響が残っている可能性があり，本来は硫酸プロタミンなどによる中和を行うべきであるが，ワルファリンの影響のほうが明らかに強く，放置すれば頭蓋内の出血が続いて致死的になると考え，未分画へパリンではなくワルファリンの効果の是正を行う。

●ワルファリン療法に伴う脳出血の対応
脳卒中治療ガイドライン2009¹⁾では，ワルファリン療法中に合併した脳出血に対してはビタミンKや血液製剤の使用が推奨されている。血液製剤については，新鮮凍結血漿（FFP）よりもPCCの使用が推奨されている。ビタミンKの投与は肝臓内での凝固因子の産生を待たねばならないことから，急速な効果は期待できず，またPCCは10分ほどで効果が発現するものの半日程度たつとPT-INRが再上昇することから²⁾，両者の併用が効果的である。 ワルファリンは血液第II，VII，IX，X凝固因子の合成を阻害するが，PCCはその凝固因子をすべて含有しており，均等に補正することができる。わが国ではワルファリンの効果を中和するための専用製剤はなく，保険適応外であるが，PCC［500単位（25mL）製剤に第II，VII，IX，X凝固因子を各500単位含有］を用い，500単位（PT-INR＞5.0では1,000単位）およびビタミンK 10mgを併用する。 なお，豊田氏らは，血液製剤使用の同意とは別にPCCの使用についても患者・家族に同意を求めている。FFP 800〜1,000mLを静注する方法もあるが，本症例の場合は心不全，末期腎不全を有することから，体液量を増加させないためにもPCCのほうが適切と考えられる。

●抗凝固療法の再開とイベント発症
2009年に行われた抗凝固療法中の脳出血に対する中和治療や抗凝固療法の再開時期に関する全国アンケート調査³⁾では，ワルファリンの効果の是正にはビタミンKのみ用いるという施設が過半数を占め，PCCを用いるという施設は1割に満たなかった。抗凝固薬の再開時期は8〜14日後，15〜28日後がそれぞれ約1/4で，比較的ゆっくり再開するという回答が多かった。 抗凝固療法関連脳出血患者において，抗凝固療法を中断することで血栓塞栓症リスクがどれだけ上昇するか，再開することでどれだけ出血リスクが上昇するかについては，多数例での報告はなく，少数例でのいくつかの検討結果があるものの，一定の見解は得られていない^4〜6)。なお，厚労科研SAMURAI班（主任研究者：豊田氏）が行った53例の前向き研究では，心房細動など抗凝固療法がかかせない患者の72％では，第4病日に抗凝固療法を再開している⁷⁾。

●抗凝固療法再開に関する治療方針
PCC投与後の治療については，本症例は比較的若いことから，集中治療は続けることとする。本症例の抗凝固療法の適応病態は深部静脈血栓症である。エコー検査で血栓の存在を確認することは可能であるが，豊田氏は本講演の立場上，透析患者ではあるものの早期再開の支障はなく，24時間後なら活動性出血リスクは下がると考え，3日後くらいに抗凝固療法を再開するとしたが，「腎疾患を有する脳障害患者の治療は非常に難しく，慎重に行うべきである」とまとめた。