| ≪用語解説≫ |
| ≪循環器疾患に関する分類・基準≫ |
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| 無作為割付け（ランダム化） 母集団（ポピュレーション）から標本（サンプル）を選んでくるときには，恣意の入らぬよう無作為に行います。無作為とは作為を入れないというよりは，確率的に選ぶという意味です。こうした確率的に標本を選ぶ操作のことを，統計用語では「無作為抽出（Random sampling)」と呼びます。この操作は臨床試験ではほとんど用いません。なぜなら，臨床試験では条件に合致した症例は，漏らさずすべて組み入れるのが原則だからです。 もちろん，被験者の同意を得られたらという前提です。また，選んでいるほどの余裕もありません。 しかし，臨床試験でも無作為化は用います。たとえば3つの治療法を比較したいとき，それぞれ3分の1の確率でどれかに当たるようサンプルを分けます。確率を用いて（つまり無作為に）比較群へ割り当てることです。割当のことを，臨床試験では特別に割付け（わりつけ）と読んでいます。そこで，このような操作は「無作為割付け(Random allocation)」と呼びます。無作為割付けはまた，ランダム化やランダマイゼーションや無作為化などということもあります。そして，無作為割付けを伴う臨床試験のことを，無作為化比較試験（RCT = Randomized Controlled Trial）と呼びます。 (折笠秀樹-富山医科薬科大学）
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臨床試験を分類する方法にはいろいろありますが，行っている治療法がなんだかわかっている（オープンになっている）臨床試験のことをオープン試験といいます。非盲検試験ということもあるでしょう。薬の試験ですと，どの薬を投与しているかを医療関係者も患者も知っている場合です。これには1群だけの試験もあるし，2群以上のこともあります。一方，どの薬かを医療関係者も患者もわからないように工夫した臨床試験もあります。医療関係者と患者がダブルにわからないようにしているというので，ダブルブラインド（ブラインドは差別用語なのでダブルマスク）といったりします。薬を飲んでいるのか飲んでいないかは誰でもわかってしまうではないかと言いますが，薬の入っていないような物（プラシーボまたはプラセボと呼ぶ）を作っておけば，本物の薬かそうでないかに気づきません。このような試験を二重盲検試験と呼び，方法のことを二重盲検法といいます。当然ですが，正しい評価を与えがちなのはオープン試験ではなく，二重盲検試験のほうです。先入観や思い込みが入りにくいからです。 (折笠秀樹-富山医科薬科大学）
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プロスペクティブとは前向きのことで，レトロスペクティブとは後ろ向きのことです。従って，前向き研究または後ろ向き研究ともいいます。なにが前向きかといいますと，それは現時点から時間軸に対して前向きという意味です。すなわち，現在から将来へ向けて，データなどの情報を収集する研究法がプロスペクティブ研究になります。仮説を事前に明らかにして，観察項目や観察時期を決めて行うものです。一方，現在から過去にさかのぼってデータを収集する研究法はレトロスペクティブ研究といいます。ここでは，過去の情報について調査するわけですので，記憶が薄れてしまったりして情報の正確性は損なわれることが多いようです。たとえば，1か月前の今日の食事内容を覚えている人はいないでしょう。しかし，1年前タバコを吸っていたかくらいは覚えているかもしれません。このような理由から，レトロスペクティブよりもプロスペクティブ研究のほうが格が上とされています。プロスペクティブ研究には，ランダム化比較試験（RCT），コホート研究が知られています。レトロスペクティブ研究には，後ろ向きコホート研究，ケースコントロール研究が知られます。 (折笠秀樹-富山医科薬科大学）
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研究には時間軸を伴っているもの（縦断研究）とそうでないもの（横断研究）があります。縦断研究にはさらに前向きと後ろ向きとがありますが，前向き研究のほうが証拠水準は高いとされています。いろいろのバイアスが入りにくいからです。ただし，前向き研究はこれから将来に向けて研究するわけですから，結論がでるまで時間がかかってしまいます。そうなりますと，緊急性を要する問題には不向きです。たとえば，カイワレ大根とO-157の因果関係についてはどうだったでしょう。それは緊急の問題であり，カイワレ大根をすべて処分するかを迅速に決定する必要がありました。このとき，結論の信ぴょう性は前向き研究のほうが高いから，前向き研究を実施しようとはならないわけです。結論を早くだすためには，後ろ向き研究に頼らざるをえないのです。実はケースコントロール研究が行われたのですが，こういった緊急的社会問題では後ろ向き研究が力を発揮します。しかし，過去の情報を調べますので間違ったりしがちなので，結果の解釈では議論が白熱することも多々あります。 (折笠秀樹-富山医科薬科大学）
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PROBE試験とは，高血圧の臨床試験で初めて提唱された試験デザインの略称です。Prospective, Randomized, Open, Blinded-Endpointの頭文字をとっています。前向き（現時点より将来に向けて研究をする），ランダム化（確率的に割り付ける），オープン（どちらの治療法かは盲検にしない），エンドポイントの評価は盲検のままで行うという試験デザインです。日常現場では，なかなかプラセボを用いた二重盲検試験というのはやりにくいようです。そこでオープン試験がなされるわけですが，そこでは治療法がなにかを知ってしまっているので，評価にバイアスが入るとされています。その欠陥を解消すべく提案されたのが，このPROBE試験デザインです。つまり，どちらの治療法かは医師も患者も知っているわけですが，エンドポイントの評価はそのことを知らない第3者が行うようにしたのです。たとえば，胃潰瘍の試験で内視鏡フィルムでの効果判定を，薬を投与している主治医が行えばまずいでしょう。効果を良好のほうへ判定しがちになります。しかし，関係ない別の医師が判定すれば，そのようなバイアスを伴った評価を避けることができます。 (折笠秀樹-富山医科薬科大学）
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無作為割付けを伴う臨床試験であるRCT（Randomized Controlled Trials）は，大別するとクロスオーバー試験とパラレル試験になります。パラレル試験は並行群間比較試験とも呼ばれるように，いくつかの治療法を並行的に比較しています。そこでは，すべての被験者はいずれか一つの治療法しか受けません。一方，クロスオーバー試験では，すべての被験者はすべての治療法を受けます。2群比較ですと，治療法Aを受けてから治療法Bを受ける群と，治療法Bを受けてから治療法Aを受ける群に分けられます。治療法同士を線で結ぶと交差（クロス）しているので，その名称があります。パラレル試験とは違って，いずれの群に割り当てられても，第1期（先）または第2期（後）で別の治療法を受けるのです。すなわち，被験者という個人内で2つの治療法を比較できることになります。パラレル試験では個人間比較が前提になります。個人内比較をすることによって，個人差を抹殺できる点がクロスオーバー試験の最大メリットです。しかしデメリットとして，先の治療法の効果が残ってしまうかもしれないこと，第2期に入る前に脱落してしまうことなどが挙げられます。 (折笠秀樹-富山医科薬科大学）
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臨床試験デザインの3本柱は，対象，介入内容，評価です。つまり，○○の人たちに○○を行ったら○○が良くなったという話です。ここで評価の項目のことをエンドポイント(Endpoint)といいます。エンド（目標）＋ポイント（点とか項目）という語源です。たとえば，高血圧患者にACE阻害薬を投与して，心臓死が減るかという問題を考えてみます。そのとき，心臓死がエンドポイントになります。臨床試験では評価項目は1つだけということはなく，多くの事柄をみています。心臓死以外にも血圧値，狭心症や急性心筋梗塞などの虚血性心疾患，脳卒中などを観察しているかもしれません。これらはすべてACE阻害薬という介入に伴う評価項目なので，エンドポイントには違いありません。このエンドポイントを，トゥルー（真実）とサロゲート（代替）に区別することがあります。トゥルーとは患者が本当に期待しているものであり，サロゲートはその代わりとして期待しているものです。いまの例では，トゥルーは心臓死で，サロゲートは血圧値かもしれません。サロゲートの条件としては，1）トゥルーと関連が強いこと，2）トゥルーへ行く経路にあることです。血圧が高くなると心臓死のリスクが高くなることは，疫学研究などで知られています。また，血圧が高くなって心臓死が起こるという流れも当然のことですので，血圧値は心臓死のサロゲートとみなせるようです。 (折笠秀樹-富山医科薬科大学）
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臨床試験のデータを統計解析するときに2つの考え方があります。ITT（Intention-to-Treat）とPPB（Per Protocol Based）の2つです。ITTとは治療しようとした全例を解析対象とするものです。そこでは多少のプロトコール逸脱例も解析対象に含めます。一方，PPBというのはプロトコール通りに実施された症例のみを解析する方針をいいます。本来なら，事前にプロトコールを作って行われた臨床試験ですから，そのプロトコール通りに行われた症例だけを解析すればよいと考えがちです。しかし，ほとんどの臨床試験ではPPBではなくITTの方針をメインに持ってくるようです。その理由はなにか。それは，まず安易に解析除外を後で行うことは危険です。無作為割付けにより比較性を保証したので，その通りに全例を解析するのはもっともです。除外してしまったら，せっかくの無作為割付けが無為になります。ところで，PPBは研究的試験で主に用いられ，確かに治療法の真の実力を比較した結果が得られるでしょう。一方，ITTではむしろ治療方針の比較をしています。途中でいろいろ治療が変わったとしても，初期の治療方針としてどちらが優れているかを問うているのです。もちろん，ITTではコンプライアンスの悪い症例まで含めるので，比較群の間の差が薄まってしまいがちです。 (折笠秀樹-富山医科薬科大学）
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臨床試験だけではありませんが，よく検定を行ってp値を求め，それで統計的に有意かどうかを論文に示します。いいたい結論については，有意になってもらわないと困るわけです。それは，p値が5％未満をもって統計的有意と判定しています。最近の臨床試験論文では，このp値が5％未満（つまりp<0.05）という記述だけでは不十分とされています。もっと正確なp値（たとえば，p＝0.002のように）を示すことが要求されます。それにより，結論がどれだけ強固であるかを見抜けるからです。p<0.05だけでは，すれすれのp値かもしれないし，あるいはきわめて有意の極小p値かもわかりません。それに加えて1980年代から，主要な結果については，効果の大きさに関する95％信頼区間も示すよう義務づけられてきました。95％にした理由は，5％で有意とする検定に対応させたからです。信頼区間をみれば，どの位の効果サイズかが見て取れるわけです。たとえば，リスク減少率20％（95％信頼区間3〜40％，p＝0.018）と示すようになってきました。この結果をみると，信頼区間が0％を含まないので5％水準で有意ということは自明です。 (折笠秀樹-富山医科薬科大学）
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臨床試験のエンドポイントにはいろいろなものがあります。特にイベント（死亡，骨折，急性心筋梗塞の発症など）のときには，治療効果の指標として特別のものが使われることがあります。ここでは，新薬とプラセボの2群比較を考えます。そして，まず第一にオッズ比（Odds ratio）という指標を取り上げます。オッズ比が1であれば同等，1より小さいと薬効あり，1より大きいと薬害となるわけです。このオッズ比は2年以内死亡など，2値で表されるエンドポイントに使われます。ただ，生存率解析のように「いつ死亡したか」まで考慮するようなときには，死亡率のかわりにハザードという指標が用いられます。それは車の時速のようなもので，危険性の程度を示しています。その治療法間の比のことをハザード比（hazard ratio）といいます。ハザード比の数値の解釈についてはオッズ比と同様です。ただ，このオッズ比もハザード比も少し専門用語すぎて臨床医にはわかりにくいので，論文によってはリスク比（Risk ratio）や相対リスク（Relative risk）と呼んでしまっていることがあります。一般新聞などでは，もっと省略してリスクということもあるようです。 (折笠秀樹-富山医科薬科大学）
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臨床試験のエンドポイントにはさまざまありますが，データの形態という面から，死亡などのイベント（2値データ）と血圧値のような測定値（連続データ）に分けられます。イベントの発生率を示すときには，カップラン・マイヤー法というプロットがよく使われます。累積生存率曲線というのがそれです。2つ以上の生存率曲線に違いがないかどうかは，通常ログランク検定という手法で検証されます。この検定は，ある意味では比較群だけが説明変数になっていて，比較群のハザード（瞬間でのイベントの起こりやすさ）に違いがないかをみています。しかし，イベント発生には比較群の違いだけでなく，いわゆる予後因子がよく知られていることがあります。そうした予後因子も考慮したうえで，比較群のハザードに違いがないかを検証するために，用いる方法がCox比例ハザードモデルです。Cox（コックス）はイギリス人統計学者の名前です。イベント発現までの日数の解析では，カップラン・マイヤー法，ログランク検定，Cox比例ハザードモデルが3点セットとして知られます。 (折笠秀樹-富山医科薬科大学）
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「メタ」には高尚な，統合するという意味があるようです。メタ解析（Meta-Analysis）とはいわばAnalysis of Analysesであって，個々の臨床試験の結果をさらに分析する解析法です。独立な研究結果を統計的な手法で併合する解析法ともいえます。たとえば，微量アルブミン尿の糖尿病患者に対するACE阻害薬とプラセボの比較試験がいくつかあり，それぞれにACE阻害薬による腎障害リスク減少率が示されています。数値は試験によって異なっていますが，全体としてはACE阻害薬はよいのかどうかを知りたいわけです。メタ解析により臨床的意義が証明されれば，それは治療ガイドラインなどにも「お勧め」治療として載るようです。ただ，メタ解析は悪くいえば寄せ集めデータの解析であり，なんでもかんでも集めて解析すればよいという話でないという反論も聞かれます。それぞれの研究はそのデザインにおいてまったく同じということはなく，それらを併合することへの反発もあるようです。さらには，併合する対象は公表論文が多いが，公表論文はポジティブデータが多いので，メタ解析の結果もポジティブ方向へバイアスがかかるという懸念もあります。しかし，そうした違いを許容したうえで，しかもバイアスに気をつけながら，治療法などの総合評価を適宜行うことは意味のあることだと思います。 (折笠秀樹-富山医科薬科大学）
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このNNTも治療効果を示すための指標の一つです。その他の効果指標としては，オッズ比やハザード比や絶対リスク差などがあります。NNTは電話通信のNTTとよく間違えられますが，こちらはNumber Needed to Treatの略です。必要治療数などと訳したりします。たとえば，治療法Aの死亡率が2％で治療法Bの死亡率が3％のとき，絶対リスク差は1％になります。ということは，100人に1人だけ余計に治療法Aが患者を救うことを意味します。この100人という数字のことをNNTといいます。従来の治療法Bではなく治療法Aに変更することで，100人治療する中で99人までは大差ないが，その中の1人は治療法Aで助かるという効果のサイズです。従って，NNTが小さいほうが治療効果は大きいことになります。また，たとえNNTは500人などと大きくても，そういった患者数が非常に多いときには，その治療法で恩恵を受ける患者数も多くなります。たとえば，糖尿病であれば500万人に治療するとして，それにNNT=500人の治療を実施すると，1万人もの患者が恩恵を受ける計算になります。一方，5万人しか治療する患者がいないとすると，わずか100人しか救われません。そこで，治療法の単位価格と，救われないために必要となる高額医療費とのバランスが問題となるわけです。これは医療経済で重視されつつある主題の1つです。 (折笠秀樹-富山医科薬科大学） ▲UP |
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カナダ心臓血管学会(CCS)の労作性狭心症重症度分類
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（ニューヨーク心臓協会の心機能分類）
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急性心筋梗塞例への血栓溶解療法についてのトライアルである 一連のTIMI(Thrombolysis in MyocardialInfarction）トライアルでは，冠動脈の開存度（灌流）に関する厳格な基準を次のように設けた。 この基準は他のトライアルや臨床研究においても，広く用いられている。
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